MTBVAC: el fin de la tuberculosis cada vez más cerca

Texto: Santiago Costas. Ilustración: Diego Nicolás//

La tuberculosis es una enfermedad que afecta a más de 9 millones de personas en todo el mundo, pero, según el último estudio de la Organización Mundial de la Salud (OMS), el 95 % de ellas se encuentran en países subdesarrollados. Desarrollar vacunas y tratamientos para paliar esta enfermedad no es asunto de las empresas privadas: son las universidades y entidades públicas las que tienen que enfrentarse a este tipo de enfermedades. Entre ellas se encuentra la Universidad de Zaragoza, en la que el equipo de Carlos Martin lleva luchando pipeta en mano durante más de 20 años. La nueva vacuna MTBVAC, desarrollada en su laboratorio, está sorprendiendo al mundo entero con su gran eficacia; este año se han aprobado los nuevos ensayos clínicos para evaluar la vacuna en Sudáfrica, donde la enfermedad es endémica. Con ellos se abre paso la esperanza para una posible erradicación de la tuberculosis.

Café y tuberculosis en la ciudad del Ebro

Me recibe en su despacho, sonriente como siempre y trabajando, a pesar de que ya no hay luz fuera del laboratorio. La investigación nunca se detiene, pero siempre hay hueco para un buen café hablando de un proyecto del que ya puede decir que es el trabajo de su vida. La historia de Carlos Martín y la tuberculosis comenzó hace ya más de 15 años, en un laboratorio de la Universidad de Zaragoza investigando la función del gen PhoP, perteneciente a la bacteria Mycobacterium Tuberculosis. La mejor forma de ver cómo actúa un gen en un organismo es, simple y llanamente, quitándoselo y viendo las consecuencias que su ausencia produce. El gen PhoP pareció ser fundamental para esta bacteria y lanzó una investigación que llevaría al desarrollo de la nueva vacuna contra la tuberculosis, la vacuna MTBVAC.

En 1995, Madrid acogió una conferencia organizada por la OMS y la Unión Internacional contra la Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias. De ella surgió la iniciativa de un esfuerzo conjunto de todos los países de la Unión Europea y los Estados Unidos para desarrollar una nueva vacuna contra la tuberculosis. No es casualidad que dicha reunión fuera organizada tras la detección de brotes de esta enfermedad en distintos países occidentales. Desde la llegada de la vacuna BCG en 1921, la actual y única protección contra esta enfermedad, se han salvado miles de vidas. Pero esta inyección es insuficiente, ya que no protege contra las formas respiratorias de la enfermedad. La propuesta estaba sobre la mesa y los países no dudaron en actuar y empezar a impulsar los laboratorios capacitados para realizar este tipo de estudios. El objetivo era común pero, como es natural, los distintos centros se vieron metidos de lleno en una competición para obtener la nueva vacuna contra la tuberculosis.

Mycobacterium tuberculosis es un pequeño diablo que da quebraderos de cabeza a médicos y biólogos. Entre las dificultades de trabajar con él, se encuentra que Mycobacterium tuberculosis es un microorganismo de crecimiento lento al que le cuesta crecer entre 3 y 5 semanas. En comparación con el crecimiento de 24h de la bacteria más famosa de los laboratorios, Escherichia coli, el trabajo con tuberculosis se vuelve exasperante. Además es un patógeno capaz de trasmitirse por el aire de tal manera que debe trabajarse en laboratorios de alta seguridad biológica que no están disponibles en todos los centros de investigación. El mundo buscaba una vacuna para la tuberculosis, pero nadie estaba seguro de la forma correcta de abordar este reto y cada laboratorio ideó una estrategia distinta. El ganador está decidiéndose en estos mismos instantes, a kilómetros de distancia nuestro país.

El león convertido en ratón

La idea de todas las vacunas es la misma: conseguir activar al sistema inmune de forma específica contra un patógeno que se le presenta de forma atenuada (no patógena) para que luego, cuando el verdadero patógeno aparezca, sea capaz de actuar rápidamente contra él y destruirlo.

La actual vacuna BCG fue generada a partir de una bacteria similar a Mycobacterium tuberculosis que infecta al ganado bovino, Mycobacterium bovis, y que puede ser trasmitida a los humanos. Tras 13 años de sucesivos cultivos, Calmette y Guérin, los artífices de la primera vacuna contra la tuberculosis, consiguieron atenuar a la bacteria bovina de manera que ya no fuese patógena para el ser humano. De esta forma, podía ser introducida en las personas y generar una respuesta inmune sin causar más daño que una pequeña pústula en el brazo. Esta vacuna supuso un hito contra las enfermedades infecciosas y permitió curar a miles de niños, el sector más afectado por la tuberculosis. Este tipo de vacunas, en las cuales el patógeno se encuentra atenuado y ya no es patógeno, se denominan vacunas atenuadas y la mayor parte de las primeras desarrolladas fueron generadas con este método.

Sin embargo, en las puertas del siglo XXI, las herramientas de biología molecular y celular nos permiten modificar los organismos a nuestro antojo y generar vacunas mucho más eficientes que activen a nuestro sistema inmune. Así, el grupo de Carlos Martin abordó el problema de la nueva vacuna de la tuberculosis, tomando un gen primordial para la infección de la bacteria, el gen PhoP, y eliminándolo directamente de su genoma. “Examinando las cepas que producían los grandes brotes de tuberculosis —explica Carlos Martín— descubrimos que [el gen PhoP] era uno de los principales factores que hacía que M. tuberculosis fuese tan virulenta. Si conseguíamos eliminarlo, posiblemente podríamos atenuar a la bacteria y generar una vacuna con ella”.

Los resultados fueron sorprendentes. La nueva bacteria no solo estaba tan atenuada como la BCG, sino que los ratones inmunizados con ella sobrevivían mucho más tiempo y mostraban una mayor inmunidad frente a la bacteria patógena. Hoy en día sabemos que el gen PhoP controla gran cantidad de rutas metabólicas dentro de M. tuberculosis, entre las que se encuentran muchos factores de virulencia, y su eliminación la atenúa totalmente convirtiéndola en una potente vacuna. Junto con otra mutación, para cerciorarse completamente de su seguridad, el grupo de Carlos Martín le dio el nombre de MTBVAC y comenzaron los ensayos preclínicos en colaboración con grupos de todo el mundo.

“Nunca se está seguro al 100% de algo, por eso es necesario colaborar y probar en todos los modelos animales posibles antes de pasar a ensayos clínicos con humanos” concreta el investigador. Tan exhaustivos como necesarios, los controles de seguridad hacen que ver crecer M.tuberculosis parezca cuestión de minutos. Aún así, a los pocos años los investigadores pudieron colgar sus agobiantes trajes y mascarillas de laboratorios de alta seguridad y trabajar en condiciones más normales con la bacteria atenuada. En 2013, la empresa española BioFabri accedió a embarcarse en los ensayos clínicos y llegar a obtener la nueva vacuna para la tuberculosis.

No hay un verdadero ganador

Mientras tanto, las propuestas europeas para la nueva vacuna de la tuberculosis buscan conseguir proteínas concretas de la bacteria que activen al sistema inmune. Al contrario que la MTBVAC, en la que la bacteria sigue estando viva pero ya no es patógena, estas nuevas vacunas se centran en tomar una o varias proteínas de la bacteria y presentarla al sistema inmune de tal manera que pueda reconocerla y por tanto activarse y producir inmunidad.

Las vacunas atenuadas como MTBVAC han sido muy criticadas a lo largo de los años debido a la posibilidad —real, aunque muy baja— de una reversión de la virulencia de la bacteria. Por ello, antes de ver su gran efectividad, MTBVAC y, en general, las vacunas atenuadas no fueron tomadas como una buena solución y se optó por este otro tipo con proteínas de la bacteria, las vacunas subunidad. Sin embargo, los hechos hablan por sí solos y tras pasar a los estudios clínicos con humanos, varias de las vacunas subunidad han sido eliminadas de las investigaciones por su falta de actividad.

“Aún nos queda mucho por saber sobre la inmunidad y cómo activar el sistema inmune con una vacuna. No conocemos todo sobre tuberculosis y por tanto, no podemos pretender utilizar uno o varios de los miles de antígenos —proteínas que activan al sistema inmune— de la bacteria y esperar producir una respuesta inmune perfecta.”

Posiblemente algún día llegaremos a ese conocimiento, pero, mientras tanto, MTBVAC avanza a buen ritmo hacia la última parte de fase I de las 3 fases clínicas, tras lo cual podrá comercializarse la vacuna. Por supuesto, no es la única vacuna que ha llegado hasta este punto y varias ya han pasado a la fase II, pero los estudios realizados muestran a MTBVAC como una gran apuesta.

En esta carrera a contrarreloj, la competencia es muy alta, así como el dinero en juego, pero ninguno de los grandes grupos de investigación olvida que el único enemigo aquí es la tuberculosis, esa enfermedad endémica en países ya devastados por el SIDA o la falta de agua. Además de competir, los grupos involucrados colaboran entre ellos y exploran juntos nuevas posibilidades para la vacuna perfecta. Más de 1,5 millones de muertes al año hacen que valga la pena cualquier esfuerzo por encontrar una solución.

Para saber más:

Organización Mundial de la Salud: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs104/es/

Centro de Investigación Biomédica en Red: http://www.ciberes.org/noticias/la-vacuna-candidata-contra-la-tuberculosis-mtbvac-muestra-excelente-seguridad-y-prometedora-inmunogenicidad